ARV-471 在經(jīng)過大量預(yù)處理的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者中繼續(xù)顯示活性

所有患者的中位無進(jìn)展生存期為 3.7 個(gè)月，ESR1 突變腫瘤患者的中位無進(jìn)展生存期為 5.7 個(gè)月，支持兩項(xiàng) 3 期注冊(cè)試驗(yàn)的啟動(dòng)

康涅狄格州紐黑文，2022 年 11 月 22 日（GLOBE NEWSWIRE）—— Arvinas Inc. （納斯達(dá)克代碼：ARVN）今天公布了 ARV-471 1/2 期研究的 2 期隊(duì)列擴(kuò)展部分（VERITAC）的初步結(jié)果，一種新型 PROTAC® 雌激素受體 (ER) 蛋白降解劑。ARV-471正在與輝瑞公司（紐約證券交易所代碼：PFE）共同開發(fā)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER 陽性/人表皮生長因子受體 2（HER2）陰性（ER+/HER2-）乳腺癌患者。

本次披露原計(jì)劃于2022年12月8日發(fā)布。然而，2022年11月21日，2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）錯(cuò)誤地發(fā)布了摘要，遺漏了一個(gè)關(guān)鍵的安全數(shù)據(jù)表，并無意中發(fā)布了相應(yīng)的完整數(shù)據(jù)演示。 SABCS 網(wǎng)站。這些完整數(shù)據(jù)計(jì)劃于 2022 年 12 月 8 日上午 9 點(diǎn)在題為“ARV-471，高級(jí) ER 陽性/人表皮生長因子受體 2 中的 PROTAC® 雌激素受體 (ER) 降解劑”的口頭報(bào)告中公布(HER2) 陰性乳腺癌：1/2 期研究的 2 期擴(kuò)展 (VERITAC)?！?/span>

由于提前發(fā)布了完整的數(shù)據(jù)演示，Arvinas 將于今天（2022 年 11 月 22 日）美國東部時(shí)間下午 4:30 召開電話會(huì)議和網(wǎng)絡(luò)廣播，討論這些數(shù)據(jù)。歡迎那些希望更詳細(xì)地檢查數(shù)據(jù)的人訪問我們昨晚在此處提交的 8K 文件。

在 VERITAC 試驗(yàn)中，ARV-471 顯示出良好的耐受性，臨床獲益率為 38%（總 n=71）（CBR：確認(rèn)的完全反應(yīng)率、確認(rèn)的部分反應(yīng)率或病情穩(wěn)定> 24 周），試驗(yàn)中的主要終點(diǎn)。這些結(jié)果與本試驗(yàn)的第一階段部分一致。

VERITAC 中的患者先前接受過四線治療，其中 100% 的患者先前接受過細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK4/6) 抑制劑治療，79% 的患者先前接受過氟維司群治療，73% 的患者先前接受過化療。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2022 年 6 月 6 日），以 200 毫克（n=35）和 500 毫克（n=36）給藥的 ARV-471 表明：

• 100% CDK4/6 抑制劑預(yù)處理患者的抗腫瘤活性，所有患者的 CBR 為 38%（總 n=71），突變ESR1腫瘤患者（n=41）為 51.2%。
• 所有可評(píng)估患者的初步中位無進(jìn)展生存期 (mPFS) 為 3.7 個(gè)月，這是一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，突變ESR1腫瘤患者(n=41) 為 5.7 個(gè)月。
• 良好的耐受性，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件 (TRAE) 報(bào)告為 1 級(jí)或 2 級(jí)。

“我很高興看到 ARV-471 的持續(xù)差異化特征及其成為 ER+/HER2- 乳腺癌患者重要的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的潛力，”總裁兼首席執(zhí)行官 John Houston 博士說阿維納斯的官員。“在經(jīng)過大量預(yù)處理的人群中，VERITAC 的陽性結(jié)果增強(qiáng)了我們對(duì) ARV-471 的信心，其中 100% 的患者接受過至少一種先前的 CDK4/6 抑制劑，許多患者在化療和氟維司群期間或之后取得了進(jìn)展，這增強(qiáng)了我們對(duì) ARV-471 的信心我們準(zhǔn)備啟動(dòng)兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)，目標(biāo)是努力為患者和醫(yī)生提供抗擊乳腺癌的潛在新選擇?！?/span>

“這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了導(dǎo)致我們與 Arvinas 合作的早期數(shù)據(jù)，并使我們有信心啟動(dòng)兩項(xiàng) 3 期注冊(cè)試驗(yàn)，”腫瘤學(xué)和 Rare 首席開發(fā)官 Chris Boshoff 醫(yī)學(xué)博士說。疾病，輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)部。

ARV-471 臨床更新

學(xué)習(xí)規(guī)劃

VERITAC 是 ARV-471 單獨(dú)和聯(lián)合 palbociclib 治療 ER+/HER2- 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (mBC) 患者的 1/2 期單臂試驗(yàn)的 2 期隊(duì)列擴(kuò)展部分 (NCT04072952)。在 VERITAC 中，患者接受 200 mg 或 500 mg ARV-471 治療，主要終點(diǎn)為 CBR（CR、PR 或 SD > 24 周）。次要終點(diǎn)包括 ORR、DOR、PFS 和 OS 以及安全性 (AE) 和藥代動(dòng)力學(xué)。

注冊(cè)

截至 2022 年 6 月 6 日的數(shù)據(jù)截止日期，VERITAC 擴(kuò)展隊(duì)列中的 71 名局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者接受了每天一次口服劑量為 200 mg 的 ARV-471 治療（n= 35) 或 500 毫克 (n=36)。

• 100% 的患者之前接受過 CDK 4/6 抑制劑治療
• 79% 的患者之前接受過氟維司群治療
• 73% 的患者之前接受過化療
  • 45% 的患者在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受了化療

功效數(shù)據(jù)

所有患者 (n=71) 和攜帶ESR1突變的腫瘤患者(n=41)的臨床獲益率（主要終點(diǎn)，定義為確認(rèn)完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定 ≥ 24 周）：

• 所有患者（200 毫克和 500 毫克，n=71）：38%
  • 攜帶ESR1突變的腫瘤患者(n=41)：51.2%
  • ESR1野生型腫瘤患者(n=25)：20%
• 所有服用 200 mg 的患者 (n=35)：37.1%
  • 攜帶ESR1突變的腫瘤患者(n=19)：47%
• 500 mg 劑量的所有患者 (n=36)：39%
  • 攜帶ESR1突變的腫瘤患者(n=22)：55%

無進(jìn)展生存期

• 所有接受 200 mg 或 500 mg qd ARV-471 治療的患者（n=71）：中位 3.7 個(gè)月
  • 突變型ESR1腫瘤患者(n=41)：中位 5.7 個(gè)月
• 接受 200 mg qd ARV-471 的患者（n=35）：中位 3.5 個(gè)月
  • 突變型ESR1腫瘤患者(n=19)：中位 5.5 個(gè)月
• 在數(shù)據(jù)截止時(shí)，500 mg 隊(duì)列的數(shù)據(jù)不成熟，因此未包括在單獨(dú)的分析中

安全數(shù)據(jù)

ARV-471 在兩個(gè)劑量水平上都具有良好的耐受性。TRAEs 主要是 1 級(jí)和 2 級(jí)，有 5 名患者經(jīng)歷 3/4 級(jí) TRAEs：

• 200 毫克隊(duì)列：
  • 一年級(jí) (n=13)：37%
  • 2 年級(jí)（n=13）：37%
  • 3 或 4 年級(jí)（n=2）：6%
    • 200 mg 隊(duì)列中的 3/4 級(jí) TRAE 為 3 級(jí) QT 延長（n=1）和 3 級(jí)血小板減少和 4 級(jí)高膽紅素血癥（n=1）。
      
• 500 毫克隊(duì)列：
  
  • 一年級(jí) (n=11)：31%
  • 2 年級(jí)（n=9）：25%
  • 3 或 4 年級(jí)（n=3）：8%
    • 500 mg 隊(duì)列中的 3/4 級(jí) TRAE 為 3 級(jí)疲勞（n=1）、3 級(jí)食欲下降（n=1）和 3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（n=1）。

由于治療中出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 有 1 人停藥，200 mg 隊(duì)列中沒有劑量減少。500 mg 隊(duì)列中有 2 次停藥和 3 次劑量減少。

預(yù)計(jì) 2022/2023 里程碑

• 啟動(dòng) ARV-471 作為 ER+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療的 3 期試驗(yàn)（首次受試者首次就診）（2022 年第 4 季度）。
• 啟動(dòng) ARV-471 聯(lián)合 palbociclib 作為 ER+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療的 3 期試驗(yàn)（首次受試者首次就診）（2023 年第一季度）。
• 在正在進(jìn)行的 1b 期聯(lián)合試驗(yàn) (TACTIVE-U) (2023) 中啟動(dòng)前兩個(gè)隊(duì)列（首次受試者首次就診）并啟動(dòng)其他靶向治療組。

• 在醫(yī)學(xué)會(huì)議（2023 年 1 月）上展示來自 palbociclib 的 1b 期聯(lián)合試驗(yàn)（1/2 期試驗(yàn)的 C 部分）的數(shù)據(jù)。

  關(guān)于 ARV-471

  ARV-471 是一種研究性、可口服生物利用的 PROTAC ®蛋白降解劑，旨在專門靶向和降解雌激素受體 (ER)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。

  在臨床前研究中，ARV-471 在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出近乎完全的 ER 降解，在多個(gè) ER 驅(qū)動(dòng)的異種移植模型中作為單一藥物給藥時(shí)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的腫瘤縮小，并且與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理劑相比表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性, 氟維司群，既可以作為單一藥物，也可以與 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合使用。2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞公司就ARV-471的共同開發(fā)和商業(yè)化展開全球合作；Arvinas 和輝瑞將平分全球開發(fā)成本、商業(yè)化費(fèi)用和利潤。

  關(guān)于 Arvinas
  Arvinas 是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于通過發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化降解致病蛋白質(zhì)的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病的患者的生活。Arvinas 使用其專有的 PROTAC ^® Discovery Engine 平臺(tái)來設(shè)計(jì)蛋白水解靶向嵌合體，或 PROTAC ^® 靶向蛋白質(zhì)降解劑，旨在利用人體自身的天然蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)選擇性有效地降解和去除致病蛋白質(zhì)。除了其強(qiáng)大的 PROTAC ^{®臨床前管道} 針對(duì)經(jīng)過驗(yàn)證和“不可抗藥”的目標(biāo)的蛋白質(zhì)降解劑，該公司有三個(gè)研究臨床階段項(xiàng)目：bavdegalutamide (ARV-110) 和 ARV-766，用于治療患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的男性；ARV-471 用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者