• Gepotidacin 可能是 20 多年來(lái)首個(gè)治療單純性尿路感染的新型口服抗生素
• 葛蘭素史克計(jì)劃在 2023 年上半年向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交一份新藥申請(qǐng)

英國(guó)倫敦，2022 年 11 月 3 日——葛蘭素史克公司（倫敦證券交易所/紐約證券交易所股票代碼：GSK）今天宣布，評(píng)估 gepotidacin 的關(guān)鍵 III 期 EAGLE-2 和 EAGLE-3 試驗(yàn)是一種治療女性成人和青少年單純性尿路感染 (uUTI) 的研究性藥物，將根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì) (IDMC) 的建議提前停止登記以提高療效。這一決定是基于對(duì)整個(gè)試驗(yàn)中 3000 多名患者的療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行的預(yù)先指定的中期分析。

GSK 開(kāi)發(fā)部高級(jí)副總裁 Chris Corsico 說(shuō)：“單純性尿路感染 (uUTI) 是最常見(jiàn)的門(mén)診感染，超過(guò)一半的女性在其一生中發(fā)展為 uUTI，超過(guò)四分之一的女性患有復(fù)發(fā)性 uUTI。20 多年來(lái)，一直沒(méi)有針對(duì) uUTI 的新型口服抗生素。隨著耐藥細(xì)菌引起的 uUTI 數(shù)量的增加，新的抗生素治療是必要的。IDMC 建議盡早停止 EAGLE-2 和 3 試驗(yàn)以提高療效，這為 GSK 提供了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作的機(jī)會(huì)，因?yàn)槲覀児餐?uUTI 患者帶來(lái)一類(lèi)新的抗生素?！?/span>

EAGLE-2 和 EAGLE-3 試驗(yàn)在確診 uUTI 和尿路病原體對(duì)呋喃妥因敏感的患者中，在吉波達(dá)星與呋喃妥因的治療測(cè)試 (TOC) 就診時(shí)，達(dá)到了臨床和微生物解決聯(lián)合治療的主要療效終點(diǎn)。IDMC 審查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何安全問(wèn)題。

EAGLE-2 和 3 試驗(yàn)現(xiàn)已停止招募，預(yù)計(jì)在 2023 年第一季度進(jìn)行最終研究訪問(wèn)和數(shù)據(jù)收集。葛蘭素史克將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，在 2023 年上半年開(kāi)始對(duì)吉泊達(dá)星進(jìn)行監(jiān)管備案。完整結(jié)果也將在提交在科學(xué)大會(huì)上發(fā)表，并于 2023 年在同行評(píng)審期刊上發(fā)表。

gepotidacin 的開(kāi)發(fā)是 GSK、美國(guó)政府的生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局 (BARDA)、美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部戰(zhàn)略準(zhǔn)備和響應(yīng)管理局的一部分以及國(guó)防部之間公私合作的結(jié)果國(guó)防部?jī)?nèi)的減少威脅機(jī)構(gòu) (DTRA)。與 BARDA 的合作于 2013 年建立，旨在支持開(kāi)發(fā)抗生素以對(duì)抗抗生素耐藥性和生物恐怖主義，合同編號(hào)為 HHSO100201300011C。

uUTI 是社區(qū)中最常見(jiàn)的感染之一。[1]女性 uUTI（或急性膀胱炎）的年發(fā)病率為 12%，65 歲以上女性的年發(fā)病率約為 20%；30-44% 的 uUTI 發(fā)作是反復(fù)發(fā)作的[1]、[2]、[3]。大腸桿菌 (e. coli) 細(xì)菌是 uUTI1 的主要原因，但它對(duì)目前使用的抗生素的耐藥性正在增加[4]，[5]使醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員治療患者的口服選擇更少。[6]因此，需要開(kāi)發(fā)新的口服抗生素，以幫助治療 uUTI 并可能對(duì)抗社區(qū)中的抗菌素耐藥性 (AMR) [1]，特別是考慮到 20 多年來(lái)一直沒(méi)有針對(duì) uUTI 的新型口服抗生素。[2]、[7]

關(guān)于 EAGLE（經(jīng)評(píng)估的抗菌 Gepotidacin 療效）III
期計(jì)劃 用于成人和青少年的 gepotidacin III 期臨床計(jì)劃包括三項(xiàng)試驗(yàn)：

• EAGLE-2（非劣效性 uUTI 試驗(yàn)，204989）比較了 gepotidacin（1500mg，每天兩次口服給藥，持續(xù) 5 天）與呋喃妥因（100mg，每天兩次口服給藥，持續(xù) 5 天）的療效和安全性。參與者的試用期約為 28 天。主要終點(diǎn)是符合條件的尿路病原體患者在 TOC 就診時(shí)的綜合臨床和微生物學(xué)反應(yīng)。
• EAGLE-3（非劣效性 uUTI 試驗(yàn)，212390）比較了 gepotidacin（1500mg，每天兩次口服給藥，持續(xù) 5 天）與呋喃妥因（100mg，每天兩次口服給藥，持續(xù) 5 天）的療效和安全性。參與者的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間約為 28 天，直至隨訪。主要終點(diǎn)是符合條件的尿路病原體患者在 TOC 就診時(shí)的綜合臨床和微生物學(xué)反應(yīng)。
• EAGLE-1（非劣效性泌尿生殖道淋病試驗(yàn)，BTZ116577）比較了gepotidacin（基線訪視期間在試驗(yàn)地點(diǎn)口服3000mg，然后在門(mén)診10至12小時(shí)內(nèi)自我給藥第二次口服3000mg劑量）的療效和安全性在大約 600 名由 NG 細(xì)菌引起的無(wú)并發(fā)癥 GC 患者中，單次肌肉注射 500mg 頭孢曲松加單次口服 1g 阿奇霉素。試用期約為 21 天。在 TOC 就診時(shí)，主要終點(diǎn)是經(jīng)培養(yǎng)確認(rèn)細(xì)菌從泌尿生殖體部位根除 NG。EAGLE-1 試驗(yàn)正在研究 gepotidacin 用于治療單純性泌尿生殖道淋病，并且正在進(jìn)行中。
• EAGLE-2 和 3 是相似的試驗(yàn)，共同提供了大量的臨床證據(jù)，EAGLE-2 提供額外的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，EAGLE-3 包括治療中的心電圖測(cè)試。試驗(yàn)招募與 COVID-19 大流行重疊（EAGLE-2 試驗(yàn)于 2019 年 10 月開(kāi)始，EAGLE-3 試驗(yàn)于 2020 年 5 月開(kāi)始），試驗(yàn)地點(diǎn)位于 12 個(gè)國(guó)家，每個(gè)國(guó)家都有不同的感染和耐藥模式。

關(guān)于 gepotidacin
Gepotidacin 是一種新型、研究性殺菌劑、一流的三氮雜苊抗生素，通過(guò)獨(dú)特的作用機(jī)制[8]、[9]抑制細(xì)菌 DNA 復(fù)制，并且同等且獨(dú)立地結(jié)合兩種不同的 II 型拓?fù)洚悩?gòu)酶。[10]這提供了對(duì)大多數(shù)大腸桿菌和腐生鏈霉菌菌株的活性，包括對(duì)當(dāng)前抗生素耐藥的分離株[11], [12]由于兩種酶具有相同且獨(dú)立的結(jié)合，因此需要兩種酶中的突變來(lái)顯著影響gepotidacin敏感性。