基因改變導(dǎo)致的 FGFR 信號(hào)異常激活會(huì)影響各種癌癥的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，包括晚期肌肉浸潤性 UC。7 - 9在四種已知的 FGFR 亞型中，FGFR3突變已在高達(dá) 42% 的所有 UC、高達(dá) 20% 的轉(zhuǎn)移性疾病病例和高達(dá) 15% 的肌肉浸潤性膀胱腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。9 - 12然而，一項(xiàng)研究表明，42% 沒有可檢測(cè)到FGFR3 DNA 突變的膀胱腫瘤具有 FGFR3 蛋白過表達(dá)，這表明患有野生型或FGFR3突變腫瘤的患者可以從 FGFR 靶向治療中受益。11激活PIK3CA突變和RAS與實(shí)體瘤（包括 UC）中對(duì) FGFR 抑制的抗性相關(guān)，13-16這意味著具有野生型 PIK3CA 或 RAS 的患者可能表現(xiàn)出對(duì)FGFR 抑制的改善反應(yīng)。
Rogaratinib (Bayer AG, Berlin, Germany) 是一種口服 FGFR1-4 抑制劑，在一項(xiàng)基于FGFR1-3 mRNA 過表達(dá)選擇的晚期癌癥患者的 I 期研究（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符： NCT01976741 ）中顯示出有希望的療效和安全性和/或FGFR3激活突變/易位。17在一部分晚期肌肉浸潤性 UC 患者中，ORR 為 24% (12/51)?；仡櫺苑治鲋С?/span>PIK3CA或RAS突變與 FGFR 抑制抗性的關(guān)聯(lián)。17
我們介紹了 FORT-1（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符： NCT03410693 ）的 II 期部分的計(jì)劃外中期分析結(jié)果，這是一項(xiàng) II/III 期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，評(píng)估 rogaratinib 與化療對(duì)FGFR mRNA-患者的療效。既往接受過鉑類化療的陽性晚期或轉(zhuǎn)移性 UC。
研究設(shè)計(jì)和患者
這項(xiàng)前瞻性、II 期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)包括FGFR檢測(cè)、篩查、治療和隨訪（數(shù)據(jù)補(bǔ)充，僅限在線）。該研究在亞洲、歐洲、北美和澳大利亞的 161 家學(xué)術(shù)醫(yī)療中心/醫(yī)院進(jìn)行。FGFR檢測(cè)由研究者決定在篩查前 ≤ 90 天對(duì)年齡≥ 18 歲且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)（包括膀胱、腎盂、輸尿管和尿道）局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 的患者進(jìn)行?；颊弑仨毦哂袞|部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)為 0 或 1 并且可獲得存檔或新鮮的腫瘤活檢。僅FGFR1 / 3患者mRNA 陽性腫瘤（FGFR1或FGFR3 mRNA 的高表達(dá)）有資格繼續(xù)篩查（數(shù)據(jù)補(bǔ)充）。
所有患者均提供書面知情同意書。根據(jù)良好臨床實(shí)踐指南和赫爾辛基宣言，研究中心指定的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或同等機(jī)構(gòu)在研究開始前批準(zhǔn)了協(xié)議（僅限在線）。
隨機(jī)分配
符合條件的FGFR1 / 3 mRNA 表達(dá)腫瘤患者按 1:1 隨機(jī)分配接受羅加替尼或研究者確定的靜脈化療。隨機(jī)分配根據(jù)是否存在PIK3CA -/ RAS激活突變、是否存在先前的免疫療法以及高/低修正的四因素 Bellmunt 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行分層。18
程序
我們使用原位雜交（RNAscope；由 Advanced Cell Diagnostics, Newark, CA 與 Leica Biosystems, Newcastle, United Kingdom 合作開發(fā)）集中評(píng)估FGFR1或FGFR3 mRNA 表達(dá)，將高FGFR mRNA 表達(dá)定義為 RNAscope 評(píng)分為 3+或 4+。17在FGFR測(cè)試期間，我們使用基于聚合酶鏈反應(yīng)的臨床試驗(yàn)分析（LabCorp，伯靈頓，北卡羅來納州）集中測(cè)試來自腫瘤活檢的 DNA 的PIK3CA和/或RAS突變。因?yàn)镻IK3CA和/或RAS的流行率低于預(yù)期抗性突變，我們使用由 TARGOS Molecular Pathology GmbH（Kassel，Germany）執(zhí)行的靶向 Illumina MiSeq panel（Illumina，Inc，San Diego，CA）再次確認(rèn)所有入組患者中不存在或存在。探索性FGFR3 DNA 突變和融合測(cè)試使用 OmniSeq 綜合靶向下一代測(cè)序面板（OmniSeq，Buffalo，NY），次要等位基因頻率截止值為 5%。
rogaratinib 的起始劑量為 800 mg，每天口服兩次，連續(xù) 3 周周期。化療可包括靜脈注射多西他賽 75 mg/m 2、紫杉醇 175 mg/m 2或長春氟寧 320 mg/m 2每 3 周一次。患者繼續(xù)治療直到放射學(xué)或臨床疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或退出。
我們?cè)诨€時(shí)、每 6 周至第 18 周以及之后每 9 周使用實(shí)體瘤 1.1 版中的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)行集中評(píng)估。對(duì)于在沒有疾病進(jìn)展的情況下停止治療的患者，評(píng)估持續(xù)至少 30 天。
我們?cè)诤Y選時(shí)、每個(gè)周期的第 1 天給藥前和停藥后 14 天內(nèi)收集血液樣本用于生物標(biāo)志物分析，并在給藥前第 1-5 天和 0.5-給藥后1.5小時(shí)。
結(jié)果
計(jì)劃中的 II/III 期研究的主要終點(diǎn)是 OS。次要終點(diǎn)包括 PFS、ORR、疾病控制率 (DCR)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、安全性和耐受性。在整個(gè)治療期間、停藥后 14 天內(nèi)以及最后一次研究治療后最多 30 天內(nèi)評(píng)估安全性，包括評(píng)估視網(wǎng)膜病變。≥ 2 級(jí)視網(wǎng)膜疾病被認(rèn)為具有特殊意義，并在整個(gè)研究過程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)（數(shù)據(jù)補(bǔ)充）。治療中出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 使用監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典 22.1 版進(jìn)行分類，并使用國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 4.03 版進(jìn)行分級(jí)。
統(tǒng)計(jì)分析
該研究的 II 期部分旨在達(dá)到 90% 的功效，以檢測(cè)FGFR mRNA 陽性的野生型患者的 rogaratinib（假設(shè) ORR = 30%）和化療（假設(shè) ORR = 10%）之間的 ORR 差異PIK3CA / RAS。假設(shè)單側(cè) alpha 為 0.1，功效為 90%，PIK3CA和RAS的突變率約為 25%在研究人群中，按照 1:1 的隨機(jī)分配比例，根據(jù) Fisher 精確檢驗(yàn)，大約 116 名此類患者將被納入計(jì)劃的 ORR 分析中。II 期計(jì)劃在前 116 名入組患者完成 4.5 個(gè)月的治療后結(jié)束，屆時(shí)將執(zhí)行計(jì)劃的 ORR 分析。如果沒有證明無效，招募到 II 期的患者將自動(dòng)繼續(xù)進(jìn)入 III 期而不會(huì)中斷（數(shù)據(jù)補(bǔ)充）。
我們分析了所有隨機(jī)分配的患者（完整分析集）的療效。安全人群包括接受≥1劑研究治療的患者。使用 Fisher 精確檢驗(yàn)比較 ORR 和 DCR。使用 Kaplan-Meier 方法估計(jì)中位 OS 和 PFS。使用分層 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)和分層時(shí)序檢驗(yàn)計(jì)算 OS 和 PFS 的風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CI。使用反向 Kaplan-Meier 方法計(jì)算中位隨訪時(shí)間。
在研究期間出現(xiàn)潛在的死亡失衡后，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議暫停入組并將羅加替尼的每日劑量從 800 毫克減少到 600 毫克，每天兩次，以進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。由于治療組之間的療效相似，申辦方?jīng)Q定于 2019 年 3 月 8 日停止進(jìn)一步納入該研究。本報(bào)告描述了截至 2019 年 11 月 25 日數(shù)據(jù)截止日期的療效和安全性的中期分析（數(shù)據(jù)補(bǔ)充）。
我們對(duì)隨機(jī)分配的患者的腫瘤樣本進(jìn)行了回顧性探索性重新評(píng)分，因?yàn)楦逨GFR1或FGFR3 mRNA 表達(dá)（RNAscope 評(píng)分 3+ 或 4+；數(shù)據(jù)補(bǔ)充）的腫瘤檢測(cè)呈陽性的患者比例高于預(yù)期。我們使用邏輯回歸模型（數(shù)據(jù)補(bǔ)充）分析了羅加替尼暴露與安全性之間的關(guān)系。
