伊布替尼作為首個(gè)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，于2013年在美國上市后，一年內(nèi)便成為銷售額增長最快的抗腫瘤藥物之一。該藥也是一種不可逆抑制劑，以共價(jià)鍵的形式結(jié)合BTK，這種罕見的結(jié)合方式，也成為藥物設(shè)計(jì)的典范。上周我們梳理了該藥物的基本情況，今天我們就其上市波折一探究竟。
BTK是以一位美國醫(yī)生 Ogden Bruton (1914-2003 年) 的名字命名的，因?yàn)樗?1952 年最早發(fā)現(xiàn)布魯綜合癥，即性聯(lián)無丙種球蛋白血癥。此病是一種性連鎖遺傳， 其不正?；?BTK位于 Xq22 染色體上，且BTK基因在1993年被發(fā)現(xiàn)。而BTK則作為是調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要因子，是B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵一環(huán)，在B細(xì)胞的生長和分化中起重要作用。BTK主要在B細(xì)胞和髓細(xì)胞中表達(dá)，分布在淋巴系統(tǒng)、造血及血液系統(tǒng)，但在T細(xì)胞和漿細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了較低水平的BTK表達(dá)。體外與臨床實(shí)驗(yàn)均表明，BTK參與B細(xì)胞惡性腫瘤（如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等）與自身免疫?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與紅斑狼瘡）。伊布替尼可以與BTK特異性結(jié)合，中斷B細(xì)胞信號(hào)通路，阻礙B細(xì)胞的黏著遷移，最終造成B細(xì)胞的死亡。
伊布替尼的發(fā)現(xiàn)
BTK的酪氨酸殘基與ATP結(jié)合之后，才能實(shí)現(xiàn)磷酸化，BTK抑制劑競爭性地與ATP 活性位點(diǎn)結(jié)合，達(dá)到阻斷B細(xì)胞信號(hào)通路的作用。但大部分BTK抑制劑不具有選擇性，安全性不佳。如何尋找高效安全的BTK抑制劑成為研究的熱點(diǎn)。
在本世紀(jì)初，一個(gè)基因測序公司Celera創(chuàng)造性地提出了共價(jià)不可逆的 BTK 抑制劑的思路，并成功合成多種活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后來的ibrutinib）。并于2006將成果發(fā)表在ChemMedChem期刊上。
基本信息
化學(xué)名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
CAS：936563-96-1
注冊(cè)分類：化藥3.1
規(guī)格：140mg。
適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病和套細(xì)胞淋巴瘤患者治療。
作用機(jī)理：作為一種Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，抗腫瘤藥Ibrutinib是該治療機(jī)制的*新藥。作為細(xì)胞生理活動(dòng)中的重要蛋白，BTK參與B細(xì)胞成熟/生存信號(hào)通路的調(diào)控。該信號(hào)通路在惡性B細(xì)胞中被過度表達(dá)。Ibrutinib能夠以強(qiáng)力共價(jià)鍵的形式與BTK相契合，從而抑制細(xì)胞生存信號(hào)的過度表達(dá)，最終抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
藥物分類：孤兒藥，突破性藥物
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